Wizja 1 rok po terapii genowej dla wrodzonej amaurozy Lebera

Wideo
Dane dotyczące utrwalenia po miesiącu i 12 miesiącach po leczeniu (01:35)
Wrodzona amauroza Lebera, częsta przyczyna ślepoty u niemowląt i dzieci, stała się ostatnio pierwszą ludzką genetyczną chorobą siatkówki, która ma polepszyć widzenie w odpowiedzi na leczenie. Pacjenci z mutacjami w genie kodującym specyficzne dla nabłonka barwnikowego białko 65-kD (RPE65) zyskiwali widzenie w ciągu kilku tygodni po podskórnym wstrzyknięciu wektora zawierającego gen w jednym oku. 2-5 Na roczną obserwację po genie terapia, trzej młodzi dorośli pacjenci w naszym badaniu 4,5 pozostali bez poważnych zdarzeń niepożądanych.
Ryc. 1. Ryc. 1. Powolne pojawianie się pseudo-Fovei w leczonym regionie siatkówki i percepcja wcześniej niewidocznych bodźców. Panel A pokazuje oko (górny obraz) i siatkówkę pacjenta (dolny obraz). Nakładane kontury o stałej czułości (mierzone za pomocą mikroperymetrii) nie wykazują zmiany wrażliwości wizualnej między a 12 miesiącem po leczeniu. F oznacza dołek, a ST – nadoczłonową siatkówkę, która została poddana leczeniu. Okrągły wzór jest standardową siatką skupioną na dołku. Przedstawiono kalibrację odległości siatkówki odpowiadającą 5 stopniom kąta widzenia. Panel B pokazuje chmury wiązania (wykresy rozproszenia) w oku badanego pacjenta na linii podstawowej i statystyki czasu trwania wiązania (wykresy słupkowe) wzdłuż diagonalnego południka w funkcji docelowej luminancji. Wszystkie trzy luminacje były postrzegane przez pacjenta podczas wszystkich wizyt. Przy luminancjach 2,7 i 2,4 log10 fiksacja mieściła się w granicach 3 stopni od wlotu powietrza więcej niż 99% czasu we wszystkich wizytach, z wyjątkiem 12-miesięcznej wizyty w luminancji 2,4 log10, gdy 68% czasu fiksacji ST siatkówki regionu 4 do 9 stopni od dołka. Przy luminancji 2,1 log10, fiksacje wykazywały coraz większe wypady w siatkówkę ST pomiędzy 2 a 9 miesiącem po leczeniu. Po 12 miesiącach 89% czasu utrwalania powstało w obszarze ST od 4 do 9 stopni od dołka. Cienkie pionowe linie reprezentują lokalizację dołka. Czerwone paski wskazują na znaczące (> 3 stopnie) wypady z dołka. Panel C pokazuje, że cel dimmera (1,8 log10) nie był postrzegany przez oczko badawcze pacjenta podczas linii bazowej przez 9 miesięcy po leczeniu. Po 12 miesiącach ten bodziec był postrzegany po raz pierwszy z przypadkową zmianą fiksacji w region siatkówki ST.
Godna uwagi obserwacja u jednego pacjenta po roku od leczenia skłoniła do dalszych badań. Po raz pierwszy w swoim życiu pacjentka poinformowała, że mogła czytać podświetlony zegar cyfrowy na desce rozdzielczej pojazdu rodzinnego, gdy siedziała na przednim siedzeniu. Liczby odzwierciedlały kąt widzenia odpowiadający ostrości wzroku 20/200, co nie różni się od jej oficjalnie zmierzonych ostrości wzroku w punkcie wyjściowym lub w roku po leczeniu. Najprostszym wytłumaczeniem tego zjawiska byłaby zwiększona wrażliwość wzrokowa albo na dołku, albo w leczonym obszarze nadoczodpornej siatkówki. Jednak wrażliwość wzrokowa (mierzona za pomocą mikroperymetrii) pozostała niezmieniona podczas tej wizyty w porównaniu z wcześniejszymi wizytami po leczeniu (Figura 1A).
Staraliśmy się określić podstawę tego rozwoju poprzez ilościowe ustalenie skupienia spojrzenia pacjenta, aby przyciemnić cele w szerokim zakresie luminancji okalających jej percepcję W punkcie wyjściowym pacjent miał unieruchomienie w oku w obu oczach w zakresie docelowych luminancji od 2,1 do 2,7 log10 jednostek wyższych niż normalny próg percepcji wgłębnej (Figura 1B), a wyniki były podobne do wyników innych pacjentów z wrodzoną amaurozą Lebera spowodowaną przez Mutacje RPE65 i podobne poziomy ostrości wzroku.5
Ustalony czas przebywania, określany ilościowo wzdłuż diagonalnego południka z zakresem luminancji docelowych postrzeganych przez pacjenta, sugerował powolne pojawianie się wzmocnienia wzroku w ciągu wielu miesięcy, powodując stopniowe większe unieruchomienie leczonej nadmostkowej części siatkówki (ryc. 1B). Ten wzrost był szczególnie widoczny przy niższych wartościach luminancji. W 12 miesięcy po leczeniu pacjent po raz pierwszy zgłosił percepcję najniższego celu luminancji (1,8 log10). Cel ten nie był widoczny podczas poprzedniej wizyty. Nowej percepcji towarzyszyła wyraźna zmiana w fiksacji w traktowaną nadoczodołą siatkówkę (ryc. 1C, wideo i Dodatek dodatkowy, dostępna wraz z pełnym tekstem tego listu). Czułość stożka w kontrolnych i badanych oczach pacjenta została wykonana jako trójwymiarowe obrazy na widoku dna ocznego z nałożoną okrągłą siatką (Figura w Dodatku Aneks). Wrażliwość oczu w obu oczach była podobna, ale nadoczodołowa część leczonego oka, pseudo-fovea , różniła się znacząco od ślepoty stożkowej w porównywalnym regionie oka kontrolnego.
Zmiana w utrwaleniu przez pacjenta była spowodowana stworzoną przez leczenie wizją stożkową z lepszą czułością i większą przestrzenią niż nieleczony obszar dołka (Figura w dodatkowym dodatku) .4,5 Nieoczekiwane późne pojawienie się wzroku u pacjenta do przestrzennie zakodowanych i utrzymywanych bodźców i koincydencji ze zmianą preferowania fiksacji do leczonego regionu siatkówki sugerują powolny rozwój pseudoprzepływu i zależną od doświadczenia plastyczność układu wzrokowego dla dorosłych. Wyniki te wskazują, że terapia oparta na genach może jeszcze bardziej poprawić funkcje wzrokowe w nieoczekiwany i użyteczny sposób we wcześniej nieuleczalnej wrodzonej ślepocie.
Artur V. Cideciyan, Ph.D.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
med.upenn.edu
William W. Hauswirth, Ph.D.
University of Florida, Gainesville, Floryda
Tomas S. Aleman, MD
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
Shalesh Kaushal, MD, Ph.D.
University of Florida, Gainesville, Floryda
Sharon B. Schwartz, MS, CGC
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
Sanford L. Boye, mgr inż.
University of Florida, Gainesville, Floryda
Elizabeth AM Windsor, B.Sc.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
Thomas J. Conlon, Ph.D.
University of Florida, Gainesville, Floryda
Alexander Sumaroka, Ph.D.
Alejandro J. Roman, mgr inż.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
Dr Barry J. Byrne, Ph.D.
University of Florida, Gainesville, Floryda
Samuel G. Jacobson, MD, Ph.D.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
Wspierany przez grant z National Eye Institute of National Institutes of Health, Department of Health and Human Services (U10 EY017280).
Drs Byrne i Hauswirth informują, że są zainteresowani finansowaniem terapii skojarzonej z wirusem adenowirusa (AAV) i posiadają kapitał własny w Applied Genetics Technologies, firmie, która może w przyszłości skomercjalizować niektóre aspekty tej pracy; Dr Kaushal, służący jako główny badacz badania klinicznego AAV-RPE65 w leczeniu wrodzonej amaurozy Lebera sponsorowanej przez Applied Genetics
[patrz też: nutraceutyki, endometrioza przyczyny, skręcenie stawu skokowego ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza przyczyny nutraceutyki skręcenie stawu skokowego