Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) z mutacją w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest wrażliwy na zatwierdzone inhibitory EGFR, ale w większości przypadków rozwija się oporność, w której pośredniczy mutacja T790M EGFR. Rociletinib (CO-1686) jest inhibitorem EGFR aktywnym w przedklinicznych modelach NSCLC z mutacją EGFR z lub bez T790M. Metody
W tym badaniu fazy 1-2, podawano rociletinib pacjentom z NSCLC z mutacją EGFR, którzy mieli progresję choroby podczas poprzedniego leczenia z istniejącym inhibitorem EGFR. W fazie ekspansji (faza 2) pacjenci z chorobą T790M-dodatnią otrzymywali rociletinib w dawce 500 mg dwa razy na dobę, 625 mg dwa razy na dobę lub 750 mg dwa razy na dobę. Kluczowymi celami były: ocena bezpieczeństwa, profil skutków ubocznych, farmakokinetyka i wstępna aktywność przeciwnowotworowa rociletinibu. Biopsje guza w celu identyfikacji T790M wykonywano podczas badań przesiewowych. Leczenie podawano w ciągłych 21-dniowych cyklach.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 130 pacjentów. Pierwszych 57 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu, otrzymało rociletinib w postaci wolnej zasady (150 mg raz na dobę do 900 mg dwa razy na dobę). Pozostali pacjenci otrzymywali postać soli bromowodorkowej (HBr) (500 mg dwa razy dziennie do 1000 mg dwa razy dziennie). Nie zidentyfikowano maksymalnej tolerowanej dawki (najwyższa dawka związana z częstością toksycznych skutków ograniczających dawkę mniejszą niż 33%). Jedynym powszechnym niepożądanym działaniem ograniczającym dawkę była hiperglikemia. W analizie skuteczności obejmującej pacjentów, którzy otrzymali rociletinib w postaci wolnej zasady w dawce 900 mg dwa razy na dobę lub postać HBr w dowolnej dawce, obiektywny wskaźnik odpowiedzi wśród 46 pacjentów z chorobą T790M-dodatnią, którzy mogliby być poddani ocenie, wynosił 59% ( 95% przedział ufności [CI], 45 do 73), a odsetek wśród 17 pacjentów z chorobą T790M-ujemną, którzy mogli być oceniani, wynosił 29% (95% CI, 8 do 51).
Wnioski
Rociletinib był aktywny u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR związaną z mutacją oporności T790M. (Finansowany przez Clovis Oncology; ClinicalTrials.gov number, NCT01526928.)
Wprowadzenie
Coraz częściej decyzje dotyczące leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) są oparte na mutacji kierowcy, a nie na histologicznym podtypie, gdy takie mutacje są obecne. Mutacje w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) należą do najczęstszych onkogennych mutacji w gruczolakoraku płuca i występują u około 10 do 15% pacjentów z Zachodu i od 30 do 35% pacjentów z Azji.1 W chwili rozpoznania około 90% pacjentów z mutacją EGFR ma jedną z dwóch mutacji aktywujących, delecję w ramce w eksonie 19 lub mutację punktową L858R w eksonie 21.1. Gefitynib, erlotynib drugiej generacji i inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR Afatynib wykazuje wysoką aktywność przeciwko rakom z tymi mutacjami, przy obiektywnych wskaźnikach odpowiedzi od 50 do 70% .2-4 Jednakże, nabyta oporność rozwija się po medianie od 9 do 13 miesięcy2-4 i jest najczęściej spowodowana mutacją EGFR T790M, obecną w około 50 do 60% przypadków oporności.5,6 Nie ma zatwierdzonych terapii, które są specyficznie ukierunkowane na T790M, więc zazwyczaj stosuje się chemioterapię cytotoksyczną
[hasła pokrewne: plastyka krocza, amyloza, serwis niszczarek ]

Powiązane tematy z artykułem: amyloza plastyka krocza serwis niszczarek