Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR AD 6

Wskaźnik odpowiedzi wynoszący 59% i długotrwała kontrola choroby u niektórych pacjentów z dodatnim wynikiem testu T790M są zachęcające, w szczególności dlatego, że nie istnieją zatwierdzone terapie ukierunkowane konkretnie na T790M, chociaż opracowywanych jest kilka innych cząsteczek. 11 Działanie przeciwnowotworowe rociletinibu obserwowano niezależnie od początkowej fazy leczenia. mutację aktywującą i populację próbną u ciężko leczonych pacjentów (mediana liczby wcześniejszych terapii, 4). Maksymalna dawka tolerowana nie została określona w części pierwszej fazy. Poprzednie podejścia do rozwiązania problemu oporności kierowanej przez T790M na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR odniosły jedynie niewielki sukces. Inhibitory EGFR drugiej generacji, takie jak afatynib, dakomitinib i neratynib, które są kowalencyjnymi inhibitorami kinaz rodziny HER (w tym EGFR), hamują T790M in vitro, ale dane kliniczne sugerują, że w efekcie toksycznym (wysypka i biegunka) pośredniczy prawdopodobnie hamowanie niezmutowanego EGFR zapobiegały osiągnięciu stężenia hamującego T790M w osoczu.12-14 Na przykład w badaniach dotyczących monoterapii afatynibem odsetek odpowiedzi był mniejszy niż 10% wśród pacjentów z nabytą opornością na erlotynib lub gefitynib, z czasem przeżycia bez progresji około 4 miesięcy. 13,15 Najbardziej udaną dotychczas terapią nabytej oporności jest codzienne połączenie afatynibu i cetuksymabu monoklonalnego EGFR co drugi tydzień, z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 30% i medianą czasu przeżycia wolnego od progresji 4,7 miesiąca.16 Jednakże, ta kombinacja wiąże się ze znacznymi działaniami toksycznymi na skórę i żołądkiem i jelitami, które mogą ograniczać jej stosowanie. Istniejące dane dotyczące chemioterapii cytotoksycznej u pacjentów z nabytą opornością na inhibitory EGFR sugerują, że korzyści są również stosunkowo krótkie, a badania wykazały medianę czasu przeżycia wolnego od progresji od 4,0 do 5,5 miesiąca.17,18
Natomiast u pacjentów z pozytywnym wynikiem testu T790M leczonych rociletinibem w trwającym badaniu uzyskano trwałą korzyść kliniczną. Odnotowano odsetek odpowiedzi wynoszący 59% przy długotrwałej kontroli choroby. Chociaż najlepsze odpowiedzi obserwowano u osób z nowotworami dodatnimi pod względem T790M, rociletinib wykazywał pewną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów bez udokumentowanej mutacji T790M. Ta kwestia jest złożona, ponieważ zdolność do udokumentowania mutacji T790M zależy od kilku czynników: czy T790M jest biologicznie obecny w dowolnej komórce nowotworowej, żadnej z komórek lub tylko części komórek; dokładność metody biopsji przy próbkowaniu prawdziwych właściwości biologicznych tkanki; oraz czułość platformy do genotypowania w celu wykrycia mutacji w materiale z biopsji.19
Niemniej jednak w naszym badaniu ci, którzy byli ujemni pod względem T790M w centralnym teście mieli wskaźnik odpowiedzi 29% (5 z 17 pacjentów) i medianę czasu przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 5,6 miesiąca. Niektóre z tych działań mogły być spowodowane biologiczną obecnością T790M, która nie została wykryta, a niektóre korzyści kliniczne mogły być spowodowane innymi czynnikami, w tym działaniem leku przeciw innym mechanizmom oporności i subpopulacjami komórek nowotworowych, które utrzymują wrażliwość do inhibitorów EGFR bez mechanizmów oporności (tj. heterogenność T790M). Efekt ponownego leczenia wydaje się mało prawdopodobny, biorąc pod uwagę, że 12 z 17 pacjentów z ujemnym wynikiem testu T790M i 80% pacjentów z ujemnym mianem T790M, u których wystąpiła odpowiedź, przyjmowało inhibitor EGFR bezpośrednio przed rokiletinibem.
[podobne: endometrioza, dieta w ciąży, wyprawka dla niemowlaka ]

Powiązane tematy z artykułem: dieta w ciąży endometrioza wyprawka dla niemowlaka