Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR AD 2

Mediana przeżycia jest mniejsza niż 2 lata po pojawieniu się T790M.6 Rociletinib (CO-1686, Clovis Oncology) jest małocząsteczkowym, dostępnym doustnie, selektywnym mutantem kowalencyjnym inhibitorem powszechnie zmutowanych postaci EGFR, w tym delecji egzonu 19, L858R i T790M, ale nie wstawek eksonów 20. Badania przedkliniczne potwierdziły, że rociletinib wykazuje minimalną aktywność wobec EGFR typu dzikiego.7 Przeciwnie, obecnie zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR powodują znaczące hamowanie niezmutowanego EGFR, prowadząc do wysypki i biegunki jako ich najczęstszych i ograniczających dawkę działań ubocznych. W modelach heteroprzeszczepu z mutacjami aktywującymi EGFR, pojedynczo lub w połączeniu z mutacjami opornościowymi T790M, rociletinib powodował trwałe kurczenie się guza, 7, które było najbardziej wyraźne, gdy stężenia w osoczu utrzymywały się na poziomie ponad 200 ng na mililitr w ciągu okresu dawkowania. W związku z tym przeprowadziliśmy badanie fazy 1-2 rociletinibu u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR z nabytą opornością na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej generacji lub drugiej generacji, takie jak erlotynib, gefitynib lub afatynib.
Metody
Projekt badania
Było to badanie fazy 1-2 ustalania dawki rociletinibu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR, którzy mieli progresję choroby podczas poprzedniego leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej generacji lub drugiej generacji. Kontynuacja istniejącego inhibitora była dozwolona do 3 dni przed rozpoczęciem rocilotynibu. Dodatkowe kryteria kwalifikacyjne obejmowały wiek 18 lat lub starszy, wynik Wschodniej oceny stanu kooperatywnej onkologii wynoszący 0 lub (w skali od 0 do 5, przy czym 0 oznacza brak objawów, a oznacza łagodne objawy) i odpowiednią funkcję narządową . Wszyscy pacjenci byli poddawani biopsji guza podczas badań przesiewowych w celu centralnej oceny statusu mutacji EGFR. W fazie rejestracja nie była ograniczona do pacjentów z pozytywnym wynikiem testu T790M, ale w fazie 2 wymagane było potwierdzenie statusu pozytywnego T790M przez centralne testowanie przed wprowadzeniem do badania.
Opracowano dwie formy rociletinibu. Badanie rozpoczęto od formy wolnej bazy, która była dostępna jako pierwsza. Sól bromowodoru (HBr) została zaprojektowana w celu poprawy profilu farmakokinetycznego i została wprowadzona do badania później, podczas zwiększania dawki. Obie formy zawierają tę samą część aktywną. Pacjenci otrzymywali doustnie ryliletinib jeden, dwa lub trzy razy dziennie, w 21-dniowych cyklach ciągłych, do progresji choroby zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych, wersja 1.1 (patrz tabela S4 w dodatkowym dodatku, dostępna z pełnym tekstem w tym artykule), niedopuszczalne skutki toksyczne lub wycofanie zgody nastąpiło. Przy każdym poziomie dawki, efekty toksyczne ograniczające dawkę (definicja, patrz protokół, dostępne w) oceniano podczas pierwszego cyklu (21 dni), przy czym częstość toksycznych działań ograniczających dawkę prowadziła etapy zwiększania dawki (patrz poniżej). ). Po zwiększeniu dawki można było dawkować dawki, przy których przynajmniej trzech pacjentów było leczonych bez toksycznych efektów ograniczających dawkę. Restering skany wykonywano co 2 cykle do końca cyklu 6 i co 3 cykle później. Leczenie przekraczające progresję było dozwolone, jeśli badacz uznał, że pacjent nadal czerpie korzyści.
Badanie składało się z dwóch części, części pierwszej fazy zwiększania dawki (pełnej), a następnie części ekspansyjnej drugiej fazy w celu oceny skuteczności przy 500 mg dwa razy na dobę, 625 mg dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę (w toku)
[przypisy: endometrioza leczenie, łokieć golfisty, hostessy fordanserki ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza leczenie hostessy fordanserki łokieć golfisty