Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2

U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których stwierdzono wzrost receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), czas przeżycia bez progresji był istotnie lepszy po leczeniu pierwszego rzutu za pomocą pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu, w porównaniu z placebo, trastuzumabem i docetakselem. Całkowite przeżycie było istotnie lepsze w przypadku stosowania pertuzumabu w analizie śródokresowej bez osiągnięcia mediany. Podajemy końcowe ostateczne ogólne wyniki przeżycia z medianą obserwacji trwającą 50 miesięcy. Metody
Losowo przypisaliśmy pacjentom z przerzutowym rakiem piersi, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub terapii anty-HER2 z powodu choroby przerzutowej w celu otrzymania kombinacji pertuzumabu lub kombinacji placebo. Odnotowuje się drugorzędowe punkty końcowe całkowitego przeżycia, przeżycie wolne od progresji choroby oceniane przez badacza, niezależnie oszacowany czas odpowiedzi i bezpieczeństwo. Analizy wrażliwości skorygowano dla pacjentów, którzy przeszli od placebo do pertuzumabu po analizie tymczasowej.
Wyniki
Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 49,3 nie osiągnięto) w grupie otrzymującej kombinację pertuzumabu, w porównaniu z 40,8 miesiąca (95% CI, 35,8 do 48,3) w grupie otrzymującej kombinację placebo (współczynnik ryzyka sprzyjający grupie pertuzumabu, 0,68; 95% CI, 0,56 do 0,84; P <0,001), różnica 15,7 miesięcy. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 8

Badanie II fazy oceniające przeżycie wolne od progresji po 6 miesiącach z pertuzumabem, trastuzumabem i paklitakselem wykazało kilka działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. i brak zdarzeń sercowych. 22 Wreszcie, na pytanie, kiedy, jeśli w ogóle, terapia pertuzumabem i trastuzumabem w przypadku przerzutów rak piersi powinien zostać zatrzymany pozostaje bez odpowiedzi. W przypadku trastuzumabu kontynuowanie leczenia po progresji i dodanie innego środka chemioterapeutycznego powodowało wydłużenie czasu przeżycia bez progresji 23, a lapatynib dołączony do trastuzumabu przewyższał monoterapię lapatynibem w odniesieniu do wolnego od progresji i całkowitego przeżycia. [24] Obecnie zaleca się zaprzestanie stosowania pertuzumabu po progresji, ale badania kliniczne są uzasadnione w celu określenia najskuteczniejszego czasu trwania terapii. Ta analiza ma kilka ograniczeń. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 8”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 7

Rozdział między grupami na krzywych Kaplana-Meiera nastąpił wcześnie i utrzymywał się z czasem. Ustalenia w analizach podgrup były zgodne z wynikami końcowymi i wynikami poprzednich analiz. Udało nam się oszacować efekt leczenia na podstawie mediany całkowitego czasu przeżycia wynoszącego 56,5 miesięcy w grupie leczonej pertuzumabem, w wyjątkowo długim okresie w tej populacji pacjentów. We wcześniejszych badaniach prospektywnych dotyczących leczenia pierwszego rzutu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem HER2 mediana całkowitego przeżycia wahała się od 25,1 miesięcy do 38,1 miesięcy.9-13 Z czasem utrzymywała się także korzyść z przeżycia bez progresji w naszym badaniu
Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas leczenia docetakselem. Długotrwałe bezpieczeństwo serca utrzymywało się, ponieważ leczenie pertuzumabem nie powodowało zwiększenia toksyczności kardiologicznej (w tym bezobjawowej i objawowej dysfunkcji lewej komory) w porównaniu z placebo. Objawy rozwinięte w późniejszym czasie z pertuzumabem i jakości życia nie różniły się od tego w grupie kontrolnej podczas okresu chemioterapii w grupie pertuzumabu.
Dane przedkliniczne wykazały, że łączenie pertuzumabu i trastuzumabu prowadziło do większej aktywności niż z samym przeciwciałem dzięki bardziej kompleksowej blokadzie sygnałowej, ponieważ przeciwciała wiążą się z różnymi epitopami HER2.2,3 Badanie BO17929 początkowo wykazało, że kombinacja pertuzumabu z trastuzumabem była u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi po progresji15, a następnie wykazali, że to właśnie połączenie, a nie sam pertuzumab, było odpowiedzialne za aktywność16. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 7”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 6

Ekspozycja na docetaksel nie zmieniła się między odcięciami danych (mediana, 8 cykli w każdej grupie). Profil boczny i bezpieczeństwo pracy serca
Wszyscy pacjenci
Tabela 2. Tabela 2. Zdarzenia niepożądane po odstawieniu docetakselu w populacji bezpieczeństwa. Odsetki zdarzeń niepożądanych pozostawały zgodne z tymi w analizie podstawowej, z bólem głowy, infekcją górnych dróg oddechowych i skurczami mięśni zgłaszanymi jako nowe zdarzenia niepożądane z różnicą co najmniej 5 punktów procentowych między grupami. Większość zdarzeń miała stopień 1. lub 2. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 6”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 7

Rozdział między grupami na krzywych Kaplana-Meiera nastąpił wcześnie i utrzymywał się z czasem. Ustalenia w analizach podgrup były zgodne z wynikami końcowymi i wynikami poprzednich analiz. Udało nam się oszacować efekt leczenia na podstawie mediany całkowitego czasu przeżycia wynoszącego 56,5 miesięcy w grupie leczonej pertuzumabem, w wyjątkowo długim okresie w tej populacji pacjentów. We wcześniejszych badaniach prospektywnych dotyczących leczenia pierwszego rzutu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem HER2 mediana całkowitego przeżycia wahała się od 25,1 miesięcy do 38,1 miesięcy.9-13 Z czasem utrzymywała się także korzyść z przeżycia bez progresji w naszym badaniu
Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas leczenia docetakselem. Długotrwałe bezpieczeństwo serca utrzymywało się, ponieważ leczenie pertuzumabem nie powodowało zwiększenia toksyczności kardiologicznej (w tym bezobjawowej i objawowej dysfunkcji lewej komory) w porównaniu z placebo. Objawy rozwinięte w późniejszym czasie z pertuzumabem i jakości życia nie różniły się od tego w grupie kontrolnej podczas okresu chemioterapii w grupie pertuzumabu.
Dane przedkliniczne wykazały, że łączenie pertuzumabu i trastuzumabu prowadziło do większej aktywności niż z samym przeciwciałem dzięki bardziej kompleksowej blokadzie sygnałowej, ponieważ przeciwciała wiążą się z różnymi epitopami HER2.2,3 Badanie BO17929 początkowo wykazało, że kombinacja pertuzumabu z trastuzumabem była u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi po progresji15, a następnie wykazali, że to właśnie połączenie, a nie sam pertuzumab, było odpowiedzialne za aktywność16. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 7”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 6

Ekspozycja na docetaksel nie zmieniła się między odcięciami danych (mediana, 8 cykli w każdej grupie). Profil boczny i bezpieczeństwo pracy serca
Wszyscy pacjenci
Tabela 2. Tabela 2. Zdarzenia niepożądane po odstawieniu docetakselu w populacji bezpieczeństwa. Odsetki zdarzeń niepożądanych pozostawały zgodne z tymi w analizie podstawowej, z bólem głowy, infekcją górnych dróg oddechowych i skurczami mięśni zgłaszanymi jako nowe zdarzenia niepożądane z różnicą co najmniej 5 punktów procentowych między grupami. Większość zdarzeń miała stopień 1. lub 2. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 6”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 5

Kiedy ich dane zostały ocenzurowane w momencie pierwszej dawki pertuzumabu, mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3, gdy nie osiągnięto) w grupie leczonej pertuzumabem i 39,6 miesiąca (95% CI, 35,0 do 45,1) w grupie kontrolnej. grupa (współczynnik ryzyka, 0,63, 95% CI, 0,52 do 0,78, P <0,001) (ryc. S1A w dodatkowym dodatku, dostępne w). Gdy wykluczeni pacjenci byli wykluczeni, mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3 do nieosiągnięcia) w grupie leczonej pertuzumabem i 34,7 miesiąca (95% CI, 31,2 do 39,4) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka zgonu z przyczyna, 0,55; 95% CI, 0,45 do 0,67; P <0,001) (ryc. S1B w dodatkowym dodatku). Oceniany przez naukowców Przeżycie bez progresji
Ryc. 3. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 5”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 4

Punktem odcięcia dla zbierania danych dla tej analizy był 11 lutego 2014 r. (Rejestracja i randomizacja są pokazane na ryc. 1.) Charakterystyka wyjściowa była podobna w dwóch grupach badawczych; 630 pacjentów (88,0%) miało chorobę trzewną.4,5 Ogółem 389 pacjentów zmarło w czasie tej analizy. Mediana okresu obserwacji wynosiła 49,5 miesiąca (zakres od 0 do 70) w grupie leczonej pertuzumabem i 50,6 miesiąca (zakres od 0 do 69) w grupie kontrolnej. Po tymczasowej analizie ogólnego czasu przeżycia w maju 2012 r. Badacze zostali poinformowani o przydzielonych grupach badawczych. Od lipca do listopada 2012 r. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 4”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 3

Docetaksel podawano w dawce 75 mg na metr kwadratowy w 2. dniu cyklu i dnia pozostałych cykli; zalecano co najmniej sześć cykli, ale dopuszczono mniej cykli w przypadku progresji choroby lub efektów toksycznych, których nie można kontrolować, a więcej cykli pozostawiono w gestii badacza lub pacjenta. Docetaksel mógł zostać zwiększony do 100 mg na metr kwadratowy, jeśli nie wystąpiłyby niemożliwe do kontrolowania działania toksyczne i mógł zostać zmniejszony o 25% w przypadku zahamowania czynności szpiku, zaburzeń czynności wątroby lub innych efektów toksycznych. Wspomaganie czynnika wzrostu można dodać zgodnie z zaleceniami i wytycznymi American Society of Clinical Oncology. 7 Nie dopuszczono jednoczesnej terapii hormonalnej przed progresją choroby. Studiuj punkty końcowe
Ponieważ niezależna ocena przeżycia wolnego od progresji i obiektywnego odsetka odpowiedzi zostały zatrzymane po pierwszej analizie, 4 przedstawiamy zaktualizowane dane na temat drugorzędowych punktów końcowych całkowitego przeżycia (czas od randomizacji do śmierci z dowolnej przyczyny) i ocenianego przez badacza progresji przeżycie, które zdefiniowano jako czas od randomizacji do pierwszego udokumentowanego obrazu radiograficznego postępującej choroby, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), wersja 1.0.8 lub zgonem z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 18 tygodni po ostatniej ocenie badacza guzy. Prezentujemy również czas trwania odpowiedzi od momentu odcięcia danych dla analizy pierwotnej. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 3”

Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 4

Aby wykryć względną redukcję o 27% w tym pierwszorzędowym punkcie końcowym w grupie z niedoborem niedokrwiennym (od 20,0% do 14,6%), z mocą 80% i poziomem istotności 5%, obliczyliśmy, że próbka 770 być wymagane dla każdej grupy badawczej, lub w sumie 1540. Aby umożliwić rezygnację (4,5%), suma ta została zwiększona do 1610 pacjentów (805 pacjentów w każdej grupie). W pierwotnej analizie porównano skumulowaną częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych lub mózgowych po 12 miesiącach pomiędzy grupami z niedokrwieniem i grupami kontrolnymi, przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa i z cenzurowaniem danych w dniu wystąpienia zdarzenia niepożądanego, utratą do kontynuacja lub wycofanie się z badania lub po 12 miesiącach. Różnice w efektach leczenia między podgrupami zbadano poprzez uwzględnienie interakcji między grupą leczoną a zmienną podgrupy. Podstawowa analiza została przeprowadzona na zasadzie zamiaru leczenia i obejmowała wszystkich uczestników. Przeprowadziliśmy również analizę per-protokół, która była ograniczona do uczestników, którzy przeszli zdalne wstępne przygotowanie niedokrwienne lub wstępne przygotowanie pozorowane zgodnie z protokołem i przeszli operację CABG (z lub bez operacji zastawki).
Aby porównać podgrupy pod kątem wpływu leczenia na częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych i mózgowych, uwzględniliśmy interakcję między grupą leczoną a zmienną podgrupy w modelu od momentu do wystąpienia zdarzenia . Read more „Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 4”