Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 8

Przeciwnie, podobne ilości interleukiny-6 były wytwarzane przez PBMC w próbkach otrzymanych od pacjentów z niedoborem DOCK2 i od zdrowych dawców (Figura 4A i Fig. S10 w Dodatku Uzupełniającym). Łącznie dane te wskazują, że oprócz limfocytów T, komórek NK i limfocytów T, komórki dendrytyczne plazmacytoidów mogą być również defektywne u pacjentów z niedoborem DOCK2; może to również wpływać na podatność wirusów pacjentów. Chociaż DOCK2 preferencyjnie ulega ekspresji w komórkach hematopoetycznych, wykryto 22 niskie poziomy ekspresji w fibroblastach ze zdrowych kontroli, ale nie u pacjentów i 2 (ryc. S4A w dodatkowym dodatku). Wykryto tylko minimalną ekspresję w fibroblastach od Pacjenta 3 (ryc. S4A w Dodatku Uzupełniającym). Read more „Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 8”

Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 7

Zmniejszoną fosforylację ERK1 / 2 i MEK i upośledzoną polimeryzację aktyny wykrywano również w poliklonalnych komórkach NK od Pacjenta 2 po sieciowaniu NKp30, NKp44 (Figura 3D), CD16 i NKp46. Komórki NK są również zaangażowane w wytwarzanie cytokin. Po stymulacji przez noc interleukiną-12 i interleukiną-18 odsetek komórek NK eksprymujących interferon . był znacznie zmniejszony u Pacjenta 2 (Figura 3E). Ostatecznie liczba krążących komórek T NK została znacznie zmniejszona w Pacjentach i 2 (ryc. S8 w Dodatku Uzupełniającym). Łącznie dane te pokazują, że DOCK2 pełni istotną rolę w biologii komórek NK i NK; odkrycia te są zgodne z podobnymi obserwacjami u myszy.17,18
Upośledzone odpowiedzi interferonu antywirusowego u pacjentów z niedoborem DOCK2
Odporność na interferon-. Read more „Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 7”

Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 6

Wyjściowe poziomy polimeryzowanej aktyny (aktyny nitkowatej [F-aktyny]) również uległy zmniejszeniu w limfocytach T z niedoborem DOCK2 i limfocytami B od Pacjentów i 2 (Figura 2C i 2D). Wady komórek NK i komórek T NK u pacjentów z niedoborem DOCK2
Ryc. 3. Ryc. 3. Cytotoksyczność komórek NK i defekty sygnałowe u pacjentów z niedoborem DOCK2.Panel A wykazuje upośledzoną degranulację komórek NK (mierzoną przez ekspresję powierzchni CD107a) po stymulacji komórkami K562 w Pacjentach i 2, w porównaniu z 10 zdrowe kontrole. Poziome słupki oznaczają średnie, a T oznacza . Read more „Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 6”

Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 5

Łącznie zidentyfikowaliśmy siedem różnych rzadkich mutacji w DOCK2 u pięciu pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym; cztery z tych mutacji doprowadziły do przedwczesnego zakończenia, a trzy przewidywano szkodliwe mutacje missense wpływające na konserwowane pozostałości DOCK2 (Figura 1C i Tabela S2 i Fig. Wpływ mutacji DOCK2 na ekspresję białek oraz sygnalizację komórek T i komórek B.
Analiza immunoblotów nie wykazała ekspresji białka DOCK2 w liniach komórek T uzyskanych od Pacjenta i ilości śladowych w Pacjent 2; wyraźnie obniżone poziomy białka wykryto w transformowanych wirusem Epsteina-Barr komórkach B uzyskanych od Pacjenta 3 (Figura 1D i Fig. S4A w Dodatku Aneks). Nie było dostępnych próbek biologicznych od pacjentów 4 i 5; jednakże nadekspresja znakowanego streptawidyną DEGA2 znakowanego hemaglutyniną z mutacją p.F744Cfs * 27 (obecna w Patencie 4) wykazała ekspresję skróconego białka DOCK2 (Fig. S4B w Dodatku Uzupełniającym), która nie zawiera domeny 2 regionu homologii DOCK, która jest krytyczne dla funkcji czynnika wymiany nukleotydów guaninowych DOCK2.
Ryc. Read more „Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 5”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 5

Kiedy ich dane zostały ocenzurowane w momencie pierwszej dawki pertuzumabu, mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3, gdy nie osiągnięto) w grupie leczonej pertuzumabem i 39,6 miesiąca (95% CI, 35,0 do 45,1) w grupie kontrolnej. grupa (współczynnik ryzyka, 0,63, 95% CI, 0,52 do 0,78, P <0,001) (ryc. S1A w dodatkowym dodatku, dostępne w). Gdy wykluczeni pacjenci byli wykluczeni, mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% CI, 49,3 do nieosiągnięcia) w grupie leczonej pertuzumabem i 34,7 miesiąca (95% CI, 31,2 do 39,4) w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka zgonu z przyczyna, 0,55; 95% CI, 0,45 do 0,67; P <0,001) (ryc. S1B w dodatkowym dodatku). Oceniany przez naukowców Przeżycie bez progresji
Ryc. 3. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 5”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 4

Punktem odcięcia dla zbierania danych dla tej analizy był 11 lutego 2014 r. (Rejestracja i randomizacja są pokazane na ryc. 1.) Charakterystyka wyjściowa była podobna w dwóch grupach badawczych; 630 pacjentów (88,0%) miało chorobę trzewną.4,5 Ogółem 389 pacjentów zmarło w czasie tej analizy. Mediana okresu obserwacji wynosiła 49,5 miesiąca (zakres od 0 do 70) w grupie leczonej pertuzumabem i 50,6 miesiąca (zakres od 0 do 69) w grupie kontrolnej. Po tymczasowej analizie ogólnego czasu przeżycia w maju 2012 r. Badacze zostali poinformowani o przydzielonych grupach badawczych. Od lipca do listopada 2012 r. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 4”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 3

Docetaksel podawano w dawce 75 mg na metr kwadratowy w 2. dniu cyklu i dnia pozostałych cykli; zalecano co najmniej sześć cykli, ale dopuszczono mniej cykli w przypadku progresji choroby lub efektów toksycznych, których nie można kontrolować, a więcej cykli pozostawiono w gestii badacza lub pacjenta. Docetaksel mógł zostać zwiększony do 100 mg na metr kwadratowy, jeśli nie wystąpiłyby niemożliwe do kontrolowania działania toksyczne i mógł zostać zmniejszony o 25% w przypadku zahamowania czynności szpiku, zaburzeń czynności wątroby lub innych efektów toksycznych. Wspomaganie czynnika wzrostu można dodać zgodnie z zaleceniami i wytycznymi American Society of Clinical Oncology. 7 Nie dopuszczono jednoczesnej terapii hormonalnej przed progresją choroby. Studiuj punkty końcowe
Ponieważ niezależna ocena przeżycia wolnego od progresji i obiektywnego odsetka odpowiedzi zostały zatrzymane po pierwszej analizie, 4 przedstawiamy zaktualizowane dane na temat drugorzędowych punktów końcowych całkowitego przeżycia (czas od randomizacji do śmierci z dowolnej przyczyny) i ocenianego przez badacza progresji przeżycie, które zdefiniowano jako czas od randomizacji do pierwszego udokumentowanego obrazu radiograficznego postępującej choroby, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST), wersja 1.0.8 lub zgonem z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 18 tygodni po ostatniej ocenie badacza guzy. Prezentujemy również czas trwania odpowiedzi od momentu odcięcia danych dla analizy pierwotnej. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 3”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 2

Kwalifikujący się pacjenci mieli frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) na poziomie 50% lub więcej w punkcie wyjściowym, mieli stan funkcjonalny we Wschodniej Spółdzielczej Grupie Onkologicznej wynoszący 0 lub i nie otrzymywali więcej niż jednego leczenia hormonalnego z powodu choroby z przerzutami. Dozwolona była adiuwantowa lub neoadjuwantowa chemioterapia z lub bez trastuzumabu. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, jeśli LVEF była mniejsza niż 50% w trakcie lub po terapii trastuzumabem, lub jeśli otrzymali oni inne leczenie przeciwnowotworowe (z wyjątkiem jednego poprzedniego schematu leczenia hormonalnego) lub mieli kumulację narażenie na działanie więcej niż 360 mg doksorubicyny na metr kwadratowy powierzchni ciała lub jej odpowiednika. Wszystkie procesy i oceny dotyczące losowania i maskowania zostały wcześniej zgłoszone Po znaczącej poprawie całkowitego czasu przeżycia odnotowano w przypadku pertuzumabu (Perjeta, F. Hoffmann-La Roche i Genentech), 5 pacjentów, którzy nadal otrzymywali kombinację placebo, u których choroba nie postępowała, zaproszono do przejścia na pertuzumab. Przedstawione tu ogólne wyniki przeżycia pochodzą z populacji, która ma zamiar leczyć; w związku z tym dane od pacjentów z krzyżowaniem analizowano w grupie kontrolnej. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości całkowitego przeżycia: jedną, w której dane od pacjentów krzyżujących się poddano cenzurze w momencie pierwszej dawki pertuzumabu i jednej, w której tych pacjentów nie uwzględniono w wynikach. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 2”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2

U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których stwierdzono wzrost receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), czas przeżycia bez progresji był istotnie lepszy po leczeniu pierwszego rzutu za pomocą pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu, w porównaniu z placebo, trastuzumabem i docetakselem. Całkowite przeżycie było istotnie lepsze w przypadku stosowania pertuzumabu w analizie śródokresowej bez osiągnięcia mediany. Podajemy końcowe ostateczne ogólne wyniki przeżycia z medianą obserwacji trwającą 50 miesięcy. Metody
Losowo przypisaliśmy pacjentom z przerzutowym rakiem piersi, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii lub terapii anty-HER2 z powodu choroby przerzutowej w celu otrzymania kombinacji pertuzumabu lub kombinacji placebo. Odnotowuje się drugorzędowe punkty końcowe całkowitego przeżycia, przeżycie wolne od progresji choroby oceniane przez badacza, niezależnie oszacowany czas odpowiedzi i bezpieczeństwo. Analizy wrażliwości skorygowano dla pacjentów, którzy przeszli od placebo do pertuzumabu po analizie tymczasowej.
Wyniki
Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 56,5 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 49,3 nie osiągnięto) w grupie otrzymującej kombinację pertuzumabu, w porównaniu z 40,8 miesiąca (95% CI, 35,8 do 48,3) w grupie otrzymującej kombinację placebo (współczynnik ryzyka sprzyjający grupie pertuzumabu, 0,68; 95% CI, 0,56 do 0,84; P <0,001), różnica 15,7 miesięcy. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2”

Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 2

Kwalifikujący się pacjenci mieli frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) na poziomie 50% lub więcej w punkcie wyjściowym, mieli stan funkcjonalny we Wschodniej Spółdzielczej Grupie Onkologicznej wynoszący 0 lub i nie otrzymywali więcej niż jednego leczenia hormonalnego z powodu choroby z przerzutami. Dozwolona była adiuwantowa lub neoadjuwantowa chemioterapia z lub bez trastuzumabu. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, jeśli LVEF była mniejsza niż 50% w trakcie lub po terapii trastuzumabem, lub jeśli otrzymali oni inne leczenie przeciwnowotworowe (z wyjątkiem jednego poprzedniego schematu leczenia hormonalnego) lub mieli kumulację narażenie na działanie więcej niż 360 mg doksorubicyny na metr kwadratowy powierzchni ciała lub jej odpowiednika. Wszystkie procesy i oceny dotyczące losowania i maskowania zostały wcześniej zgłoszone Po znaczącej poprawie całkowitego czasu przeżycia odnotowano w przypadku pertuzumabu (Perjeta, F. Hoffmann-La Roche i Genentech), 5 pacjentów, którzy nadal otrzymywali kombinację placebo, u których choroba nie postępowała, zaproszono do przejścia na pertuzumab. Przedstawione tu ogólne wyniki przeżycia pochodzą z populacji, która ma zamiar leczyć; w związku z tym dane od pacjentów z krzyżowaniem analizowano w grupie kontrolnej. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości całkowitego przeżycia: jedną, w której dane od pacjentów krzyżujących się poddano cenzurze w momencie pierwszej dawki pertuzumabu i jednej, w której tych pacjentów nie uwzględniono w wynikach. Read more „Pertuzumab, Trastuzumab i Docetaksel w przerzutowym raku piersi z przerzutami HER2 AD 2”