Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR AD 2

Mediana przeżycia jest mniejsza niż 2 lata po pojawieniu się T790M.6 Rociletinib (CO-1686, Clovis Oncology) jest małocząsteczkowym, dostępnym doustnie, selektywnym mutantem kowalencyjnym inhibitorem powszechnie zmutowanych postaci EGFR, w tym delecji egzonu 19, L858R i T790M, ale nie wstawek eksonów 20. Badania przedkliniczne potwierdziły, że rociletinib wykazuje minimalną aktywność wobec EGFR typu dzikiego.7 Przeciwnie, obecnie zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR powodują znaczące hamowanie niezmutowanego EGFR, prowadząc do wysypki i biegunki jako ich najczęstszych i ograniczających dawkę działań ubocznych. W modelach heteroprzeszczepu z mutacjami aktywującymi EGFR, pojedynczo lub w połączeniu z mutacjami opornościowymi T790M, rociletinib powodował trwałe kurczenie się guza, 7, które było najbardziej wyraźne, gdy stężenia w osoczu utrzymywały się na poziomie ponad 200 ng na mililitr w ciągu okresu dawkowania. W związku z tym przeprowadziliśmy badanie fazy 1-2 rociletinibu u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR z nabytą opornością na inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej generacji lub drugiej generacji, takie jak erlotynib, gefitynib lub afatynib.
Metody
Projekt badania
Było to badanie fazy 1-2 ustalania dawki rociletinibu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją EGFR, którzy mieli progresję choroby podczas poprzedniego leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR pierwszej generacji lub drugiej generacji. Kontynuacja istniejącego inhibitora była dozwolona do 3 dni przed rozpoczęciem rocilotynibu. Dodatkowe kryteria kwalifikacyjne obejmowały wiek 18 lat lub starszy, wynik Wschodniej oceny stanu kooperatywnej onkologii wynoszący 0 lub (w skali od 0 do 5, przy czym 0 oznacza brak objawów, a oznacza łagodne objawy) i odpowiednią funkcję narządową . Read more „Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR AD 2”

Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) z mutacją w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest wrażliwy na zatwierdzone inhibitory EGFR, ale w większości przypadków rozwija się oporność, w której pośredniczy mutacja T790M EGFR. Rociletinib (CO-1686) jest inhibitorem EGFR aktywnym w przedklinicznych modelach NSCLC z mutacją EGFR z lub bez T790M. Metody
W tym badaniu fazy 1-2, podawano rociletinib pacjentom z NSCLC z mutacją EGFR, którzy mieli progresję choroby podczas poprzedniego leczenia z istniejącym inhibitorem EGFR. W fazie ekspansji (faza 2) pacjenci z chorobą T790M-dodatnią otrzymywali rociletinib w dawce 500 mg dwa razy na dobę, 625 mg dwa razy na dobę lub 750 mg dwa razy na dobę. Kluczowymi celami były: ocena bezpieczeństwa, profil skutków ubocznych, farmakokinetyka i wstępna aktywność przeciwnowotworowa rociletinibu. Biopsje guza w celu identyfikacji T790M wykonywano podczas badań przesiewowych. Leczenie podawano w ciągłych 21-dniowych cyklach. Read more „Rociletinib w niedrobnokomórkowym raku płuc z mutacją EGFR”

Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 4

Aby wykryć względną redukcję o 27% w tym pierwszorzędowym punkcie końcowym w grupie z niedoborem niedokrwiennym (od 20,0% do 14,6%), z mocą 80% i poziomem istotności 5%, obliczyliśmy, że próbka 770 być wymagane dla każdej grupy badawczej, lub w sumie 1540. Aby umożliwić rezygnację (4,5%), suma ta została zwiększona do 1610 pacjentów (805 pacjentów w każdej grupie). W pierwotnej analizie porównano skumulowaną częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych lub mózgowych po 12 miesiącach pomiędzy grupami z niedokrwieniem i grupami kontrolnymi, przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa i z cenzurowaniem danych w dniu wystąpienia zdarzenia niepożądanego, utratą do kontynuacja lub wycofanie się z badania lub po 12 miesiącach. Różnice w efektach leczenia między podgrupami zbadano poprzez uwzględnienie interakcji między grupą leczoną a zmienną podgrupy. Podstawowa analiza została przeprowadzona na zasadzie zamiaru leczenia i obejmowała wszystkich uczestników. Przeprowadziliśmy również analizę per-protokół, która była ograniczona do uczestników, którzy przeszli zdalne wstępne przygotowanie niedokrwienne lub wstępne przygotowanie pozorowane zgodnie z protokołem i przeszli operację CABG (z lub bez operacji zastawki).
Aby porównać podgrupy pod kątem wpływu leczenia na częstość występowania poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych i mózgowych, uwzględniliśmy interakcję między grupą leczoną a zmienną podgrupy w modelu od momentu do wystąpienia zdarzenia . Read more „Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 4”

Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 3

Mankiet został następnie spuszczony do 0 mm Hg i pozostawiony nienapełniony przez 5 minut. Ten cykl przeprowadzono w sumie cztery razy. Jeśli ciśnienie skurczowe było wyższe niż 185 mm Hg, mankiet był napompowany do 15 mm Hg powyżej ciśnienia skurczowego. Protokół dla grupy kontrolnej składał się z czterech 5-minutowych cykli symulowanego zdalnego wstępnego niedokrwienia. Zasymulowanie mankietu symulowano poprzez napełnienie mankietu otwartym zaworem; to zapobiegło rzeczywistemu nadmuchaniu mankietu. Po 5 minutach zawór powietrzny został zamknięty i pozostawiony zamknięty na 5 minut, co odpowiada opróżnieniu mankietu. Zdalne wstępne kondycjonowanie niedokrwienne i wstępne przygotowanie pozorne przeprowadzono po indukcji znieczulenia i przed nacięciem chirurgicznym. Read more „Zdalne niedokrwienne warunki wstępne i wyniki kardiochirurgii AD 3”