Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 8

Przeciwnie, podobne ilości interleukiny-6 były wytwarzane przez PBMC w próbkach otrzymanych od pacjentów z niedoborem DOCK2 i od zdrowych dawców (Figura 4A i Fig. S10 w Dodatku Uzupełniającym). Łącznie dane te wskazują, że oprócz limfocytów T, komórek NK i limfocytów T, komórki dendrytyczne plazmacytoidów mogą być również defektywne u pacjentów z niedoborem DOCK2; może to również wpływać na podatność wirusów pacjentów. Chociaż DOCK2 preferencyjnie ulega ekspresji w komórkach hematopoetycznych, wykryto 22 niskie poziomy ekspresji w fibroblastach ze zdrowych kontroli, ale nie u pacjentów i 2 (ryc. S4A w dodatkowym dodatku). Wykryto tylko minimalną ekspresję w fibroblastach od Pacjenta 3 (ryc. S4A w Dodatku Uzupełniającym). Aby zbadać, czy DOCK2 przyczynia się do swoistych dla komórek odpowiedzi antywirusowych w tkankach niehematopoetycznych, przebadaliśmy niesortowane fibroblasty wirusa 40 (SV40) od Pacjentów 1, 2 i 3 oraz od osób zdrowych. Po zakażeniu VSV lub wirusem zapalenia mózgu i rdzenia, stwierdziliśmy zwiększone poziomy replikacji wirusa i zmniejszoną żywotność fibroblastów SV40 z niedoborem DOCK2 (Figura 4B i Fig. S11 w Dodatku Uzupełniającym); podobne wyniki zaobserwowano w fibroblastach SV40 od pacjentów z receptorem 3 podobnym do opłat drogowych lub z przetwornikiem sygnału i aktywatorem niedoboru transkrypcji (fig. 4B i fig. S11 w dodatkowym dodatku), które wpływają na wytwarzanie lub odpowiedź na interferon-. / . i interferon-., odpowiednio.23
Zarówno leczenie rekombinowanym interferonem alfa-2b (Figura 4B), jak i ekspresja DOCK2 typu dzikiego z udziałem lentiwirusa (Figura 4C) chroniły fibroblasty pozbawione DOCK2 przed śmiercią komórek wywołaną wirusem (Figura 4D). Mutacje DOCK2 mogą zatem także osłabiać wewnętrzną odporność komórek, niehematopoetyczną, przynajmniej w fibroblastach i w odpowiedzi na niektóre wirusy.
Dyskusja
W tym badaniu wykazaliśmy, że mutacje bialleliczne w DOCK2 są molekularną przyczyną charakterystycznego typu złożonego niedoboru odporności, charakteryzującego się wczesnym, inwazyjnym zakażeniem bakteryjnym i wirusowym; Limfopenia limfocytów T; zaburzona funkcja limfocytów T, komórek B i komórek NK; i wadliwa odporność na interferon w komórkach hematopoetycznych i niehematopoetycznych. Nasze wyniki wskazują również, że tę chorobę można wykryć w chwili urodzenia z noworodkowym badaniem przesiewowym w kierunku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (tabela 1) i można go wyleczyć za pomocą HSCT (ryc. S12 w dodatku uzupełniającym).
Obserwacja, że niedobór DOCK2 u ludzi prowadzi do osłabionej aktywacji RAC1 i defektów w polimeryzacji aktyny, proliferacji komórek T, migracji limfocytów indukowanej przez chemokiny i degranulacji komórek NK potwierdza i rozszerza podobne obserwacje u myszy Dock2 – / – .9,10 17,24 Podkreśla również istotną rolę regulowanej dynamiki aktyny dla funkcji komórek odpornościowych, która jest również widoczna w odniesieniu do innych połączonych niedoborów odporności obejmujących wadliwą polimeryzację aktyny, takich jak zespół Wiskotta-Aldricha, 25, jak również z szacunkiem. do niedoboru białka oddziałującego na białko zespołu Wiskotta-Aldricha (WIP), białka 26 DOCK8, 27 białka kodowanego przez członka rodziny homolog Ras H (RHOH), 28 i białka stymulującego wzrost makrofagów (MST1 ).29,30
Występowanie inwazyjnych infekcji wirusowych, w tym rozsianego wirusa ospy wietrznej, było istotną cechą u pacjentów z niedoborem DOCK2
[więcej w: USG tarczycy, usg żył, wyprawka dla niemowlaka ]

Powiązane tematy z artykułem: USG tarczycy usg żył wyprawka dla niemowlaka